Ett toxin som varit fruktat i årtionden öppnar nu oväntade möjligheter för nya cancerbehandlingar, tack vare en vetenskaplig upptäckt ledd av University of Pennsylvania.
I nästan ett sekel väckte namnet Aspergillus flavus associationer till mystik, sjukdom och död. Det pekades ut som den osynliga boven bakom den så kallade ”faraonens förbannelse” efter att Tutankhamuns grav öppnades 1922.
Jane Goodall: ”Det du gör gör skillnad, och du måste bestämma vilken skillnad du vill göra.” Stöd vårt arbete, skydda planeten.
Idag har samma svamp som en gång fruktades vid arkeologiska utgrävningar förvandlats av vetenskapen till ett terapeutiskt hopp för tusentals patienter. Ett tvärvetenskapligt team ledt av forskare från University of Pennsylvania har upptäckt och modifierat molekyler från denna giftiga svamp och förvandlat dem till föreningar som kan förstöra cancerceller med en effektivitet som är jämförbar med FDA-godkända läkemedel för behandling av leukemi.
Denna extraordinära upptäckt, som nyligen publicerades i Nature Chemical Biology, visar än en gång att svampriket, som så ofta ignoreras eller fruktas, döljer ett kemiskt arsenal med ännu outforskad terapeutisk potential.
”Svampar gav oss penicillin”, påminner Sherry Gao, professor i kemiteknik och bioingenjörsvetenskap vid Penn och huvudförfattare till studien. ”Dessa resultat visar att det fortfarande finns många läkemedel att upptäcka i naturprodukter.”
Aspergillus flavus
Historien om Aspergillus flavus börjar i djupet av kungliga gravar och fortsätter i moderna laboratorier. Efter den mystiska döden av flera arkeologer som deltog i öppnandet av Tutankhamuns grav, växte teorierna om tusenåriga sporer sig starka.
Årtionden senare inträffade en liknande incident i Polen: av de tolv forskare som gick in i kung Kasimir IV:s grav dog tio inom några veckor. Den osynliga boven i dramat: samma svamp, vars giftiga metaboliter kan orsaka dödliga lunginfektioner hos personer med nedsatt immunförsvar.
Men nu har berättelsen tagit en radikal vändning. Istället för att vara ett hot kan A. flavus bli en livräddare.
Forskargruppen upptäckte en typ av föreningar som kallas RiPPs, en förkortning för ribosomalt syntetiserade och posttranslationellt modifierade peptider. Dessa molekyler, som produceras av cellens ribosom och sedan modifieras kemiskt, hade främst observerats i bakterier, men nästan aldrig i svampar.
Att de har hittats i A. flavus förändrar spelreglerna. ”Reningen av dessa föreningar är en komplicerad process, men det är just denna komplexitet som ger dem en så anmärkningsvärd bioaktivitet”, förklarar Qiuyue Nie, första författare till artikeln.
Forskarna döpte dessa nya molekyler till asperigimiciner, efter svampen de kommer från. Överraskande nog visade två av de extraherade varianterna antileukemisk aktivitet utan ytterligare modifieringar. En annan variant, förstärkt med ett lipid som liknar det som finns i bidrottninggelé, visade en effekt som var jämförbar med klassiska läkemedel som cytarabin och daunorubicin.
Denna modifiering med lipider ökade inte bara asperigimicins verkan, utan avslöjade också en viktig cellulär mekanism. Genom att aktivera eller inaktivera specifika gener i leukemiceller upptäckte forskarna att en av dessa, SLC46A3, spelade en avgörande roll: den möjliggjorde att föreningarna kom in i cellkärnan via lysosomerna. ”Det är som en ingångsdörr”, säger Nie.
Denna upptäckt kan få konsekvenser som sträcker sig bortom denna forskning och underlätta inträdet av andra liknande terapeutiska föreningar.
Cancer med leukemi
Under fortsatta försök observerade forskarna att asperigimiciner blockerade bildandet av mikrotubuli, viktiga strukturer i celldelningen. Detta är särskilt relevant vid cancerformer som leukemi, där cellerna replikerar sig okontrollerat.
Intressant nog visade asperigimicinerna inga effekter på bröst-, lever- eller lungcancerceller, vilket tyder på en lovande specificitet som skulle kunna leda till mer riktade och mindre toxiska behandlingar för patienten.
Utöver den specifika upptäckten öppnar detta arbete ett nytt kapitel i utforskningen av svampbaserade läkemedel. Forskarna har redan identifierat liknande genkluster i andra svampar, vilket pekar på ett ännu outforskat område. ”Vi har bara skrapat på ytan”, säger Nie. ”Var och en av dessa föreningar har en historia att berätta och en potential att avslöja.”
Nästa steg blir att testa asperigimiciner i djurmodeller. Om resultaten håller i sig är det inte orimligt att tänka sig framtida kliniska prövningar på människor.
